Lyme Borreliose

Die Diagnose „Lyme Borreliose“ wird gestellt, wenn eine Infektion mit Borrelia burgdorferi stattgefunden hat und dadurch auch eine Erkrankung verursacht wird. In der Fachliteratur wird häufig angegeben, dass die Diagnose primär aufgrund des klinischen Bildes und Krankheitsverlaufs vorgenommen und die Labordiagnostik unterstützend eingesetzt werden soll. Allerdings hört sich das in der Theorie einfacher an als dies in der Praxis häufig ist.

Die Lyme-Borreliose-Diagnostik basiert bislang vor allem auf folgenden Säulen:

1. Einem klinischen Bild, das mit einer Lyme-Borreliose-Erkrankung vereinbar ist, insbesondere Vorliegen von charakteristischen Leitsymptomen und einem typischen Verlauf, wobei auch atypische Verläufe und Ekrankungsformen beschrieben werden;

2. positive serologische Befunde (Zweistufendiagnostik mit ELISA bzw. EIA als Suchtest und Immunoblot als Bestätigungstest) und/oder Erregernachweis mittels Kultur und/oder der DNA-Nachweis mit PCR;

3. bei Verdacht auf eine Neuroborreliose positive Befunde im Liquor (insbesondere borrelien-spezifische intrathekale Antikörper und Pleozytose);

4. Als zusätzliche diagnostische Kriterien (nicht regelhaft), u.a.:

• Hinweis auf vorausgegangenen Zeckenstich (aber: einerseits nicht immer erinnerbar, andererseits kein Beleg dafür, dass B. burgdorferi übertragen wurde);
• Anderweitige labordiagnostische Abnormalitäten, die auf eine (bakterielle) Infektion hinweisen, wie u.a. Leukozytose mit Linksverschiebung, Erhöhung der Blutsenkungsgeschwindigkeit (aber: Abnormalitäten können auch zahlreiche andere Ursachen haben);
• Ggf. bei hinreichendem Verdacht, aber unklaren Befunden auch Ansprechen auf probatorischen Behandlungsversuch mit Antibiotika (aber: Ansprechen kann auch durch positive Nebenwirkungen; einen Placebo-Effekt oder Vorliegen anderer bakterieller Erkrankungen bedingt sein).

5. Endemisches Vorkommen von Borrelia burgdorferi: In den USA tritt die Lyme-Borreliose nicht in allen Staaten auf, weshalb auch das endemische Vorkommen dieser Infektionskrankheit als ein weiteres diagnostisches Kriterium genannt wird. In Deutschland tritt die Lyme-Borreliose bundesweit auf, weshalb davon auszugehen ist, dass dieses Zusatzkriterium in der Regel erfüllt ist.

Falldefinitionen für die Einzeldiagnostik

Da jedes einzelne Diagnose-Kriterium (mit Ausnahme des Erythema migrans) für sich allein genommen nicht genügend aussagekräftig ist, wurden Falldefinitionen entwickelt, indem die jeweiligen Erkrankungsformen je nach Stadium in Verbindung zu den zu erwartenden positiven Laborbefunden gesetzt werden. Darauf basierend wird eine Einteilung in "gesicherte", "wahrscheinliche" oder "mögliche" Lyme-Borreliose vorgenommen. Bei Nichterfüllung der Mindestkriterien wird eine Lyme-Borreliose-Erkrankung als "sehr unwahrscheinlich" angesehen und damit praktisch ausgeschlossen.

Diese Falldefinitionen sind unter den Medizinern und Wissenschaftlern strittig. Denn je enger sie gefasst werden, umso höher ist die Gefahr, dass eine Lyme-Borreliose-Erkrankung nicht erkannt oder vorschnell als ausgeheilt angesehen wird. Je weiter sie gefasst werden, umso höher ist das Risiko, dass eine Lyme-Borreliose-Erkrankung diagnostiziert wird, obwohl sie nicht vorliegt.

Labordiagnostik

Da es sich bei der Lyme-Borreliose um eine Infektionskrankheit handelt, kommt der borrelien-spezifischen Labordiagnostik eine besondere Bedeutung zu:

• bei der Einzeldiagnostik und Therapiekontrolle, insbesondere auch bei der Differentialdiagnostik;
• bei der grundsätzlichen Klärung der Frage, welche Erkrankungsformen durch Borrelia burgdorferi verursacht werden und welche nicht;
• bei Behandlungsstudien, um festzustellen, welches Antibiotikum und darauf basierende Therapieregiem je nach Stadium und schwerpunktmäßiger Erkrankung in der überwiegenden Zahl der Fälle tatsächlich ausreichend wirksam ist, wie häufig Therapieversager vorkommen und welche Faktoren dafür verantwortlich sind;
• bei der Impfstoffentwicklung, um festzustellen, ob durch die Impfung eine ausreichende Schutzwirkung erreicht wird;
• wenn ein Impfstoff auf dem Markt ist, um zwischen einer naütürlich erworbenen Infektion und eine serologische Reaktion auf die Impfung zu unterscheiden;
• bei der epidemiologischen Datenerhebungen zur Krankheitsinzidenz und -prävalenz.

1. Labormethoden, die im MiQ Lyme Borreliose 12/2000 aufgeführt werden

1.1. Serologische Verfahren: ELISA und Immunoblot

In der Routinediagnostik kommen primär folgende Labormethoden zum Einsatz:

• als Screeningtest: ELISA, EIA (Enzymimmunoassay) zur Feststellung der Antikörper, die sich gegen den Erreger gebildet haben und manchmal auch IFT (indirekter Immunfluoreszenztest),

und bei einem positiven oder grenzwertigen Ergebnis mit dem Sreeningtest:

• zur Spezifizierung: Immunoblot (auch Westernblot genannt), mit dem festgestellt wird, gegen welche Borrelien-Bestandteile (Proteine) Antikörper gebildet wurden.

Mit diesen serologischen Methoden können nur die Antikörper nachgewiesen werden, die sich in der Auseinandersetzung des Immunsystems mit dem Erreger gebildet haben. Eine Einschätzung, ob es sich bei einem positiven Befund um eine Seronarbe aufgrund einer ausgeheilten Infektion oder um eine akute und therapiebedürftige Lyme-Borreliose handelt, ist damit im frühen Stadium eingeschränkt und im weiteren Verlauf nicht möglich. Studien haben zudem ergeben, dass serologische Kontrollen keine Beurteilung der Effektivität der Antibiotika-Behandlung zulassen. (u.a. Glatz et al., 2003, Aberer et al. 2011)

In Deutschland sind Borrelien-ELISAs und Blots von mehr als 50 Anbietern auf dem Markt, die eine unterschiedliche Sensitivität und Spezifität aufweisen.

Die Tests basieren entweder auf:

• rekombinanten (chemisch hergestellten) Antigenen,
• Ganzzell-Lysaten (gezüchteten Antigenen),
• oder auf einer Kombination von beidem (insbesondere Einbeziehung von VlsE).

Da die Borrelien-Labordiagnostik bislang unzureichend standardisiert ist und keine Ringversuchspflicht besteht, kann es sein, dass ein Patient in einem Labor positive und in einem anderen negative Ergebnisse aufweist. Dabei kann das positive Ergebnis falsch sein und umgekehrt.

Als Ergebnis der jüngst veröffentlichten GILEAD-Untersuchung wird u.a. angegeben, dass in Deutschland jährlich etwa 2.371.887 Borrelien-EIAs und 709.331 Borrelien-Blots durchgeführt würden. Deren jährliche Kosten werden auf über 50 Mio. € geschätzt. Des Weiteren wird aufgrund der in der Studie erhobenen Daten hochgerechnet, dass es jährlich zu 12.854 falsch positiven und 26.495 falsch negativen serologischen Ergebnissen kommen würde. (Studie: Evaluating Frequency, Diagnostic Quality, and Cost of Lyme Borreliosis Testing in Germany: A Retrospective Model Analysis 2011)

In Deutschland und vielen weiteren Staaten sowie auch in den USA ist zudem eine sogenannte Zwei-Stufendiagnostik üblich, d.h. es wird erst mit einem ELISA getestet. Wenn dieser positive oder grenzwertige Ergebnisse zeigt, wird ein Blot eingesetzt. Dieses Vorgehen ist umstritten, zumal aufgrund einer mangelnden Standardisierung der Borrelien-Serologie nicht gewährleistet ist, dass der vom jeweiligen Labor verwendet ELISA tatsächlich sensitiver ist als der zur Spezifizierung eingesetzte Blot.

In einer 2011 veröffentlichten niederländischen Studie wurden 89 gut definierte Lyme-Borreliose-Patientenseren mit Borrelien-ELISAs und -Blots marktführender europäischer Hersteller untersucht. Diese Studie zeigt eine erhebliche Diskrepanzen bei der Qualität (Spezifität und Sensitivität) der Tests. Festgestellt wurde des Weiteren, dass der als Suchtest verwendete ELISA häufig nicht sensitiver als der zur Spezifizierung eingesetzte Blot ist. Zudem wird angegeben, dass Tests mit recombinananten Antigenen häufig nicht sensitiver und/oder spezifischer wären als Tests mit Ganzzell-Lysaten, obwohl dieser Eindruck häufig vermittelt würde. (Studie: Large differences between test strategies for the detection of anti-Borrelia antibodies are revealed by comparing eight ELISAs and five immunoblots 2011)

In der Frühphase ist die Serologie meist noch negativ, da das Immunsystem einige Zeit benötigt bis es den Erreger erkennt und Antikörper bildet. Studien belegen, dass viele serologische Tests (ELISAs) im Frühstadium lediglich eine Sensitivität von unter 50% aufweisen. In der Fachliteratur wird die Sensitivität für das II. Stadium mit 70% bis 90% und für das späte III. Stadium mit 90% bis 100% angegeben (vgl. MIQ Lyme Borreliose 2000/12). Offen bleibt, wie diese Angaben zustande kommen, da sie aufgrund einer mangelnden Standardisierung und Kontrolle der Tests eigentlich so pauschal nicht möglich sind.

Anmerkung: Es handelt sich bei der Borrelien-Serologie um eine komplexe und komplizierte Angelegenheit, was an dieser Stelle nicht in allen Details dargestellt werden kann.

ELISA und Blot (Zweistufen-Diagnostik) sind im EBM-Leistungskatalog aufgeführt und werden von den Gesetzlichen Krankenkassen gezahlt. In denjenigen Bundesländern, in denen eine landesrechtlich geregelte Lyme-Borreliose-Meldepflicht besteht, ist die Borrelien-Serologie für den Arzt nicht budgetbelastend und kann nach der Ausnahmekennziffer 32006 abgerechnet werden.

1.2. Kultur (Anzucht des Erregers)

Der diagnostische „Goldstandard“ in der Infektiologie ist der Erregernachweis mittels Anzüchtung in einem Kulturmedium. Die Kultivierung von Borrelia burgdorferi in einem Barbour-Stoenner-Kelly-Medium ist jedoch nicht nur sehr aufwendig und zeitintensiv, sondern gelingt auch nicht immer. Ein positives Ergebnis ist zwar beweisend für eine akute Lyme-Borreliose. Wegen der geringen Sensitivität (je nach Körpermaterialien zwischen 20% und 60%) kann bei Vorliegen eines negativen Ergebnisses jedoch eine Lyme-Borreliose nicht mit einer ausreichenden Wahrscheinlichkeit ausgeschlossen werden. Studien zeigen, dass eine Anzucht des Erregers aus dem Serum (Blut) bei nur etwa 20% der Patienten mit einem Erythema migrans gelingt. (u.a. Nowakowski J. et al. 2009) Bei anderen Körpermaterialien, wie Synovialmembran und Hautbiopsie, ist die Trefferquote im Frühstadium etwas höher.

Der kulturelle Borrelien-Nachweis ist nach EBM 32743 abrechnungsfähig und deshalb eine Leistung der Gesetzlichen Krankenkassen. In der Routinediagnostik wird diese Untersuchung jedoch meist nicht durchgeführt, da das Verfahren aufwendig und kompliziert ist und deshalb wenigen Speziallabors vorbehalten bleibt.. So werden in Deutschland jährlich nur etwa 15 Borrelien-Kulturen durchgefürhrt (Müller I. et al. 2012).

1.3. PCR (Polymerase Chain Reaction)

Eine weitere Methode zur Feststellung einer Erregeraktivität ist die Borrelien-PCR, mit der die DNA (Erbgut des Erregers) nachgewiesen werden kann. Dieses Verfahren weist jedoch - ähnlich wie die Borrelien-Kultur - immer noch eine zu geringe Sensitivität auf. Lt. Fachliteratur beträgt die Trefferquote der Borrelien-PCR aus Liquor (Nervenwasser) nur etwa 10%-30%, bei der Lyme-Arthritis (Synovialmembran oder -flüssigkeit), beim Erythema migrans oder einer Acrodermatitis chronica atrophicans (Hautbiopsie) etwa 50% bis 80%. Die Eignung einer der Borrelien-PCR aus Blut und Harn wird kontrovers diskutiert.

Die Spezifität der Borrelien-PCR wird unterschiedlich eingeschätzt. Kritiker dieser Methode führen häufig an, dass ein positives Ergebnis nichts darüber aussagen kann, ob es sich um bereits abgestorbene oder noch lebende Erreger handelt. In Versuchsstudien mit Tieren wurde jedoch festgestellt, dass sich die DNA von abgestorbenen Borrelien nur eine gewisse Zeit (etwa vier bis sechs Wochen?) nachweisen lässt. (u.a. Straubinger et al. 2000) Das würde bedeuten, wenn eine Testung in einem genügend großen Abstand zur Therapie vorgenommen wird, dürfte das Risiko falsch positiver Ergebnisse sehr gering sein.

Die Borrelien-PCR ist nicht im EBM-Leistungskatalog aufgeführt und keine Leistung der Gesetzlichen Krankenkassen. Deshalb ist davon auszugehen, dass auch die Borrelien-PCR nur selten durchgeführt wird, obwohl damit zumindest bei einem Teil der fraglichen Fälle, eine akute oder trotz Antibiotika-Therapie persistierende Lyme-Borreliose gesichert, wenngleich auch nicht mit hoher Wahrscheinlichkeit ausgeschlossen werden kann.



2. Weitere Labor-Methoden, die nicht im MiQ Lyme Borreliose 12/2000 aufgeführt werden

2.1. FFM (Focus Floating Microscopy)

Die Focus Floating Microscopy (FFM) wurde von Mitarbeitern der Universität Innsbruck entwickelt. FFM ist nach Angaben der Studiengruppe eine wesentliche Verbesserung älterer immunhistochemischer Verfahren für den direkten Nachweis von Borrelien in Gewebebiopsaten bei Hauterkrankungen der Lyme-Borreliose (Erythema migrans, ACA, Morphea und Lichen Sklerose). Dieses Verfahren wurde im Vergleich zur PCR evaluiert - und zeigte bessere Ergebnisse hinsichtlich der Sensitivität und Spezifität. (Eisendle et al. Focus floating microscopy: "gold standard" for cutaneous borreliosis? 2007) Die Methode ist nicht patentiert und könnte von jedem Labor angewendet werden.

Die Borrelien-FFM ist nicht im EBM-Leistungskatalog aufgeführt und keine Leistung der Gesetzlichen Krankenkassen.

2.2. Borrelien-Lymphozyten-Transformations-Test (LTT)

Einige Labors bieten einen Borrelien-Lymphozyten-Transformations-Test (LTT) an. Es wird damit die Aktivierung und anschließende Vermehrung sensibilisierter Patienten-Lymphozyten in Laborkulturen nach Inkubation mit Borrelien-Antigenen gemessen. (Bähr et al. Evaluation of the diagnostic significance of the lymphocyte proliferation test in patients with Lyme borreliosis 2007). Die Wertigkeit dieses Tests ist umstritten, da diese Methode als zu unspezifisch angesehen wird. Die Methode selbst ist nicht patentiert, aber auf einige Vartianten gibt es einen europäischen Patentschutz.

Siehe hierzu auch:
Artikel im Profund von A. Schwarzbach Lyme Borreliose: Diagnostik und Therapie (Seite 25) 2009
und
die Stellungnahme des Nationalen Referenzzentrums für Borrelien 2009
und
die Stellungnahme der KVB 2009

Der Borrelien-LTT ist nicht im EBM-Leistungskatalog aufgeführt und keine Leistung der Gesetzlichen Krankenkassen.

2.3. CD-57-Test

Beim CD-57-Test wird davon ausgegangen, dass eine chronische Borrelien-Infektion zu einer Unterdrückung der Immunantwort führt, was an einem erniedrigten Anteil von CD57-positiver Killerzellen ablesbar wäre. Dieser Test kommt aus den USA. (Stricker et al. Decreased CD57 lymphocyte subset in patients with chronic Lyme disease 2000) Seine Wertigkeit und Aussagekraft ist jedoch in den USA und auch in Europa umstritten, da diese Methode als zu unspezifisch angesehen wird.

Der CD-57-Test ist nicht im EBM-Leistungskatalog aufgeführt und keine Leistung der Gesetzlichen Krankenkassen.



Weitere Informationen

Borrelien-Serologie

Müller et al.
Evaluating Frequency, Diagnostic Quality and Cost of Lyme Borreliosis Testing in Germany: A RetrospectiveModel Analysis 2012

Ang W. et al.
Large differences between test strategies for the detection of anti-Borrelia antibodies are revealed by comparing eight ELISAs and five immunoblots 2011

Dessau R. et al.
Report from a survey of laboratory methods used in Scandinavia 2011

Lazarus J. et al.
ELISA-Based Measurement of Antibody Responses and PCR-Based Detection Profiles Can Distinguish between Active Infection and Early Clearance of Borrelia burgdorferi 2012

Aberer E. und Schwantzer G.
Course of Antibody Response in Lyme Borreliosis Patients before and after Therapy 2011

Branda JA. et al.
Two-tiered antibody testing for Lyme disease with use of 2 enzyme immunoassays, a whole-cell sonicate enzyme immunoassay followed by a VlsE C6 peptide enzyme immunoassay 2011

Borrelien-PCR

T. Cerar et al.
Validation of Cultivation and PCR Methods for Diagnosis of Lyme Neuroborreliosis 2008

Borrelien-Focus-Floating-Microskopie

Einsendle K.
Focus Floating Microscopy “Gold Standard” for Cutaneous Borreliosis? 2007 (pdf)

Weitere Nachweismethoden und -marker

Wutte N. et al.
Serum CXCL13 Chemokine is Not a Marker for Active Lyme Borreliosis 2011

P. Kraiczy et al. Borrelia burgdorferi Complement Regulator-Acquiring Surface Protein 2 (CspZ) as a Serological Marker of Human Lyme Disease 2008

Liquordiagnostik

Djukic M. et al.
Cerebrospinal fluid findings in adults with acute Lyme neuroborreliosis 2011

Vrethem M. et al.
Clinical, diagnostic and immunological characteristics of patients with possible neuroborreliosis without intrathecal Ig-synthesis against Borrelia antigen in the cerebrospinal fluid 2011

Daniel Bremell and Lars Hagberg
Clinical characteristics and cerebrospinal fluid parameters in patients with peripheral facial palsy caused by Lyme neuroborreliosis compared with facial palsy of unknown origin (Bell's palsy) 2011

T. Cerar et al.
Humoral Immune Responses in Patients with Lyme Neuroborreliosis 2011

N. D. van Burgel
Discriminating Lyme neuroborreliosis from other neuroinflammatory diseases by levels of CXCL13 in cerebrospinal fluid. 2011

T.A. Rupprecht et al.
The Pathogenesis of Lyme Neuroborreliosis: From Infection to Inflammation 2008

Allgemein

MIQ Lyme borreliosis 2000 (zur Zeit offline)

Nationales Referenzzentrum Borrelien
Diagnostik Lyme-Brorreliose

T. Talaska und A. Krause
Lyme-Borreliose – mehr Probleme als Lösungen? 2005 (pdf)

Hunfeld et al.
Quality of Lyme disease serology Lessons from the German Proficiency Testing Program 1999–2001 A preliminary report 2002 (pdf)

Gesine Franka Kennel
Stellenwert der Liquordiagnostik in der Differentialdiagnostik der peripheren Fazialisparese 2010 (pdf)